РУКОВОДСТВО ПО ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ И ЛЕЧЕНИЮ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С

Глава 5. КЛИНИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Три соображения (изложены во вставках ниже) отражают действующие формальные рекомендации ВОЗ по проблемам оценки степени употребления алкоголя, фиброза печени и ответа на лечение.

Действующая рекомендация из руководства по лечению ВГС, 2016 г. (2)
Всем лицам с ВГС-инфекцией рекомендуется проводить оценку уровня употребления алкоголя и в случае выявления умеренного и высокого уровня предлагать вмешательства по модификации поведения, направленные на сокращение потребления алкоголя. (Сильная рекомендация, среднее качество доказательств)

Действующая рекомендация из руководства по лечению ВГС, 2016 г. (2)
В условиях ограниченных ресурсов предлагается использовать индекс соотношения аминотрансферазы/тромбоциты (APRI) или FIB-4 для оценки фиброза печени, а не другие неинвазивные тесты, которые требуют большего объема ресурсов, такие как эластография или FibroTest.
(Условная рекомендация, низкое качество доказательств)
Примечание: данная рекомендация сформулирована на основе предположения о том, что проведение биопсии печени не представляется возможным. FibroScan®, обладающий большей точностью по сравнению с APRI и FIB-4, является предпочтительным методом при наличии соответствующего оборудования и отсутствии препятствий, связанных со стоимостью исследования.

Действующая рекомендация из руководства по тестированию на гепатиты В и С, 2017 г.(3)
В качестве теста на излеченность через 12 или 24 недели после завершения противовирусного лечения (то есть наличие устойчивого вирусологического ответа – [УВО-12 или УВО-24] следует проводить качественное или количественное тестирование на РНК ВГС.
(Условная рекомендация, среднее/низкое качество доказательств)

Все остальные соображения, изложенные в этой главе, основаны на принципах надлежащей практики.

5.1 Клиническое обследование лиц с ВГС‑инфекцией перед началом лечения

Перед началом лечения необходимо оценить риск развития нежелательных побочных явлений на основании клинических данных в отношении паци­ ента, сведений о параллельном приеме других лекарств и осведомленности о свойствах назначаемых препаратов. Женщинам детородного возраста следует предложить тестирование на беременность и проинформировать их об отсутствии надежных данных в отношении безопасности и эффективности применения ПППД в период беременности. Кроме того, в 2016 г. ВОЗ рекомендовала до начала лечения проводить оценку уровня употребления алкоголя и диагностику степени фиброза с использованием неинвазивных тестов, таких как шкала APRI или тест FIB-4 (формула на рис. 5.1) в целях выявления возможного цирроза печени (2). Онлайновый калькулятор размещен на сайте http://www.hepatitisc.uw.edu/page/cli-nical-calculators. В таблицах 5.1 и 5.2 приведены пороговые значения для выявления выраженного фиброза и цирроза, а также параметры чувствительности и специфичности шкалы APRI и теста FIB-4 при использовании этих порогов. Данная информация поможет клиницистам определять оптимальную длительность курса лечения с применением пангенотипной комбинации, выбираемой на основе отсутствия или наличия цирроза печени. Продолжительность лечения рекомендуемыми пангенотипными комбинациями софосбувир/даклатасвир и глекапревир/ пибрентасвир зависит от наличия или отсутствия цирроза печени.
Расчет показателей APRI и FIB-4
ТАБЛИЦА 5.2 Чувствительность и специфичность тестов APRI и FIB-4 для выявления развернутых стадий фиброза и цирроза печени
5.1.1 Лекарственные взаимодействия

Взаимодействия лекарственных средств (ВЛС) различаются как по частоте возникновения, так и по клинической значимости, в зависимости от назначенных препаратов. К развитию лекарственных взаимодействий могут вести часто назначаемые лекарственные препараты, такие как ингибиторы протонных помп, статины, антидепрессанты и антиретрови­ русные препараты (АРТ), назначаемые в связи с ВИЧ (в настоящее время рекомендуются для всех ВИЧ-инфицированных лиц вне зависимости от количества клеток CD4 (130). Параллельное назначение рекомендуемых пангенотипных комбинаций и эфавиренз либо противопоказано (для софосбувира/велпатасвира и глекапревира/пибрентасвира), либо требует корректировки дозы (для софосбувира/даклатасвира). В таблице 5.3 кратко изложены лекарственные взаимодействия между рекомендуемыми ВОЗ препаратами АРТ, назначаемыми при ВИЧ, и препаратами, которые применяются для лечения ВГС. Если вероятность возникновения ВЛС высока, необходимо заменить антиретровирусный препарат до начала лечения ВГС. Перед назначением лекарств желательно ознакомиться с данными о ВЛС, представленными на веб-странице Ливерпульского университета, посвященной взаимодействию препаратов для лечения гепатита (http://www.hep-druginteractions.org/), поскольку сведения о взаимодействиях регулярно обновляются. На веб-сайте представлены данные о взаимодействии с отпускаемыми по рецепту и безрецептурными лекарственными средствами.

ТАБЛИЦА 5.3 Лекарственные взаимодействия между антиретровирусными препаратами и противовирусными препаратами прямого действия

5.1.2 Мониторинг на предмет токсичности препаратов

ПППД в целом хорошо переносятся пациентами с ВГС-инфекцией: отмеча­ ются лишь незначительные побочные эффекты. Американская ассоциация по изучению болезней печени (AASLD) и Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) рекомендуют проводить наблюдение за пациентами в следующие сроки: перед началом лечения (базовое обследование), через
4 недели, а затем через 12 недель после завершения курса (131, 132). Группа по разработке руководства предложила упростить этот график, поскольку наиболее часто встречающиеся неблагоприятные эффекты ПППД носят слабовыраженный характер, ограничиваясь такими симптомами, как слабость, головная боль, бессонница и тошнота. Предложено проводить только тестирование образцов, взятых до начала лечения и по завершении курса (см. сводный график мониторинга при лечении лиц с ВГС-инфекцией, составленный на основе экспертных мнений, в таблице 5.4).

Для пациентов, проходящих лечение рибавирином, требуется дополнительный лабораторный мониторинг. Применение рибавирина осложняется тем, что его необходимо принимать вместе с пищей, и, кроме того, к предсказуемым побочным эффектам препарата относится дозозависимая гемолитическая анемия. Таким образом, рибавирин противопоказан к применению у пациентов с анемией или с другими гематологическими заболеваниями, такими как талассемия. Наконец, коинфекция с ВИЧ или с ВГВ (см. раз­ делы 5.2.1 и 5.2.2), цирроз печени или поражение почек, потенциальные ВЛС и неудовлетворительное состояние здоровья в целом могут также обусловливать необходимость более частого мониторинга, чем то, что пред­ ложено в таблице 5.4.

5.1.3 Мониторинг ответа на лечение

В 2017 г. ВОЗ рекомендовала оценивать УВО через 12 недель после завершения курса ПППД с использованием NАТ на РНК ВГС (3).

ТАБЛИЦА 5.4 Механизм мониторинга до и после лечения с применением ПППД

5.2 Специфика клинического ведения особых групп пациентов

5.2.1 Лица с коинфекцией ВИЧ/ВГС

У лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС заболевание, как правило, прогрессирует более высокими темпами, чем у моноинфицированных лиц (133, 134). Даже у пациентов с достижением успешного контроля ВИЧ-инфекции на фоне АРТ (снижение вирусной нагрузки в крови до неопределяемого уровня) сохраня­ ется повышенный риск декомпенсации поражения печени по сравнению с пациентами с моноинфекцией ВГС (135, 136). По этой причине, начиная с 2014 г., в руководствах ВОЗ лица с коинфекцией ВИЧ/ВГС рассматриваются в качестве первоочередных кандидатов на лечение ВГС (1).

Применение ПППД для лечения лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГС и с моноинфекцией ВГС дает примерно одинаковые результаты (137). Поскольку для лиц с ВИЧ/ВГС использование ПППД безопасно и эффективно, в настоящее время нет более необходимости рассматривать эту группу как специальную или труднодостижимую группу населения. Однако между пангенотипными комбинациями ВГС и АРТ возникают существенные лекарственные взаимодействия. Поэтому необходимо отслеживать ВЛС между препаратами для лечения ВГС и ВИЧ-инфекции (см.также раздел 5.1.1 и табл. 5.3).

5.2.2 Пациенты с коинфекцией ВГВ/ВГС

Глобальных данных о распространенности коинфекции ВГВ/ВГС не имеется, однако по результатам различных исследований, 3–18% лиц, которые позитивны на HBsAg, также инфицированы ВГС (138). Коинфекция ВГВ/ВГС более вероятна среди ЛУИН и лиц, проживающих в регионах, где оба вируса являются эндемичными (138). Коинфекция ВГВ/ВГС повышает риск ГЦК, однако причины этого не вполне объяснимы .

В 2016 г. FDA на основе 29 отчетов об индивидуальных случаях выпустила предупреждение о риске реактивации ВГВ в ходе применения ПППД (определяется как повышение титра ДНК ВГВ свыше 1000 МЕ/мл или выявление HBsAg у лица, у которого раньше этот тест был отрицательным) (95). Даже несмотря на то что реактивация ВГВ происходит редко, пациентам может быть показано тестирование на ВГВ до начала лечения ВГС (131, 141). Для лиц с коинфекцией ВГВ/ВГС следует определять показания к лечению ВГВ и при необходимости начинать такое лечение перед курсом терапии в связи с ВГС (131, 141). Лицам с развернутой стадией заболевания может быть показано проведение наблюдения через регулярные интервалы времени на предмет реактивации ВГВ в ходе лечения ВГС. Риск реактивации среди лиц, позитивных на анти-HBc, но с отрицательной реакцией на HBsAg, крайне низок.

5.2.3 Пациенты с циррозом печени

Риск развития цирроза печени заметно возрастает при злоупотреблении алкоголем (145) и при наличии коинфекции ВГВ и (или) ВИЧ-инфекции (133, 135, 136, 139), особенно когда отсутствует доступ к АРТ (146). Для выявления фиброза или цирроза печени ВОЗ рекомендует использовать неинвазивные тесты, такие как шкала APRI и тест FIB-4 (см. раздел 5.1) (2).

Ведение пациентов с компенсированным циррозом печени
Регулярное обследование и наблюдение за прогрессированием болезни, включая отслеживание признаков развития ГЦК, являются важной частью оказания помощи пациентам с циррозом, обусловленным ВГС. Пациенты с циррозом печени (в том числе и те, у которых был достигнут УВО) подлежат скринингу на ГЦК с проведением ультразвукового исследования и/или определением уровня альфа-фетопротеина каждые 6 месяцев, а также должны каждые 1–2 года проходить эндоскопическое обследование для исключения варикозного расширения вен пищевода.

Ведение пациентов с декомпенсированным циррозом печени
Диагноз декомпенсированного поражения печени ставится на основании данных лабораторного и клинического обследования. В ряде случаев лечение пациентов с декомпенсированным поражением печени вы­ зывает ухудшение основного заболевания, и на данный момент не существует надежных прогностических методов, позволяющих забла-говременно выявлять таких лиц. Поэтому лечение пациентов с деком­ пенсированным циррозом печени в идеале должно проводиться только в специализированных центрах с опытом лечения осложнений и с воз­ можностью проведения трансплантации печени.

Исследования применения даклатасвира, велпатасвира и софосбувира при декомпенсированном циррозе печени продемонстрировали безопасность и эффективность использования этих препаратов в данной группе пациентов. В противоположность этому, схемы, которые включают ингибиторы протеазы ВГС (например, глекапревир/пибрентасвир), не одобрены для применения у лиц с декомпенсированным поражением печени.

5.2.4 Пациенты с хроническим поражением почек

Показано, что комбинация глекапревир/пибрентасвир эффективна и безопасна для лиц с хроническим поражением почек и наличием ВГС-инфекции, вызванной всеми шестью основными генотипами вируса (63). Однако, по ситуации на 2018 г., эта комбинация препаратов ограниченно доступна в СНСД и поэтому в качестве временной меры при соответствующем генотипе показаны схемы, которые ранее рекомендовались в руководстве ВОЗ по лечению ВГС, 2016 г. (2) и перечислены в веб-приложении 5 как безопасные для лиц с хроническим поражением почек 4 и 5 степени.

Для схем на основе софосбувира нет данных по безопасности и эффективности в поддержку их использования у лиц с хронической почечной недостаточностью степени 4 и 5, то есть при наличии тяжелого поражения почек (оценочная скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2).

5.2.5 Пациенты с коинфекцией ТБ/ВГС

Лица из групп повышенного риска инфицирования ВГС также относятся к группе риска заражения туберкулезом. Поэтому клиническое обследование перед началом лечения ВГС может включать скрининг на наличие активного туберкулезного процесса. Для исключения активного туберкулеза можно использовать специальный алгоритм скрининга с оценкой четырех симптомов (148). Так, туберкулез можно с достаточной степенью надежности исключить, если у пациента нет ни одного из следующих симптомов: кашель, повышение температуры тела, похудание или ночная потливость; в противном случае необходимо дальнейшее обследование для исключения ТБ или других заболеваний.

Большинство ПППД метаболизируются в печени, поэтому совместное назначение этих препаратов с наиболее распространенными рифамици-нами, такими как рифабутин, рифампин и рифапентин, может приводить к снижению или, напротив, повышению концентрации ПППД (149–151). Поэтому следует избегать одновременного лечения ВГС-инфекции и туберкулеза. Активный ТБ сопряжен с риском вторичной передачи инфекции и угрозой летального исхода в более короткие сроки, чем ВГС. С учетом этих факторов лечение ТБ обычно предпринимают до лечения ВГС. Риск развития гепатотоксичности, обусловленной применением противотуберкулезных препаратов,вышеупациентовскоинфекциейТБ/ВГС,чемпримоноинфекции ТБ, хотя тяжелые поражения печени развиваются редко (152). Для раннего выявления гепатотоксичности следует регулярно проводить лабораторную оценку функций печени.

Одновременное лечение ВГС-инфекции и ТБ с множественной лекарственной устойчивостью представляет особенно сложную задачу в связи с множеством ВЛС между ПППД и второй линией антимикробных препаратов. Имеется лишь ограниченный объем данных о ведении случаев коинфекции ВГС, ВИЧ и ТБ. Может понадобиться консультация специалиста для снижения дополнительных побочных явлений, необходимости многократного приема лекарств в течение дня и ВЛС.

5.2.6 Повторное лечение лиц с предшествующим неудачным проведением ПППД-терапии

Применение ПППД обычно позволяет достигать уровней УВО свыше 90% для всех генотипов ВГС (76). Даже если все лица с ВГС-инфекцией (71 млн человек) получат доступ к терапии ПППД, примерно у 2–5 млн из них не удастся достичь УВО и поэтому им понадобится эффективное повторное лечение. Лица, которые не достигают УВО после терапии ПППД, имеют ограниченные варианты для повторного лечения. Надлежащая высокоэффективная первичная схема лечения помогает избежать необходимости вынужденного выбора между ограниченными вариантами повторного лечения. При неудаче ПППД-терапии для определения дальнейшей тактики рекомендуется проводить оценку уровня соблюдения пациентом врачебных назначений и анализ потенциальных ВЛС.

В настоящее время имеется только одна пангенотипная схема, одобренная для повторного лечения лиц, которые ранее подвергались терапии любой комбинацией ПППД. Это КПФД, состоящий из софосбувира, велпатасвира и ингибитора протеазы воксилапревира (153, 154).
В двух клинических испытаниях комбинации софосбувир/велпатасвир/ воксилапревир более 300 лиц (46% с циррозом печени) проходили лечение в течение 12 недель. Этот тройная комбинация ПППД была высокоэффективна для лиц, которые не достигли ранее УВО при лечении препаратами, содержащими ПППД. Уровни УВО колебались от 93% до 99% с наименьшими значениями среди лиц с ВГС генотипа 3 и циррозом печени (155). Комбинацию софосбувир/велпатасвир/воксилапревир нельзя использовать у лиц с циррозом печени класса B или С по Чайлд – Пью или с почечной недостаточностью. Комбинация глекапревир/ пибрентасвир была одобрена для повторного лечения пациентов с неудачей при лечении препаратами, содержащими софосбувир, и теми, у кого были получены неудачные результаты лечения либо ингибитором протеазы, либо ингибитором NS5A (но не обоими). В отсутствие этих препаратов, по заключению консультации экспертов, предлагается продлить первоначальный курс терапии ПППД до 16 или 24 недель, в то же время усиливая контроль за соблюдением лечебных назначений, и это может быть альтернативным вариантом повторного лечения.