РУКОВОДСТВО ПО ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ И ЛЕЧЕНИЮ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С

4.3 Лечение подростков (12–17 лет) и отсрочка начала лечения детей (младше 12 лет)

Новая рекомендация
Выбор схемы лечения

Для лечения подростков в возрасте 12–17 лет или с массой тела не менее 35 кг с хронической ВГС-инфекцией* ВОЗ рекомендует:
• софосбувир/ледипасвир в течение 12 недель** для генотипов 1, 4, 5 и 6 (Сильная рекомендация, крайне низкое качество доказательств)
• софосбувир/рибавирин в течение 12 недель для генотипа 2 (Сильная рекомендация, крайне низкое качество доказательств)
• софосбувир/рибавирин в течение 24 недель для генотипа 3 (Сильная рекомендация, крайне низкое качество доказательств)

* При отсутствии цирроза печени или при компенсированном циррозе.
** Для ранее проходивших лечение и при компенсированном циррозе печени длительность курса – 24 недели.

Для детей младше 12 лет с хроническим гепатитом С* ВОЗ рекомендует:
• отсрочить лечение до достижения возраста 12 лет** (Условная рекомендация, низкое качество доказательств)
• отказаться от лечения препаратами на основе интерферона* (Сильная рекомендация, крайне низкое качество доказательств)

* При отсутствии цирроза печени или при компенсированном циррозе.
** До получения разрешения на использование ПППД у детей младше 12 лет в исключительных случаях можно назначать интерферон + рибавирин детям с ВГС с генотипами 2 и 3 и с тяжелым поражением печени. В эту группу могут входить дети, подверженные высокому риску прогрессирования заболевания, например с коинфекцией ВИЧ, большой талассемией или при наличии в анамнезе онкологического заболевания.

4.3.1 Общие сведения

До настоящего времени глобальные меры реагирования на эпидемию ВГС были сосредоточены на оказании помощи взрослым ВГС-инфицированным пациентам. По сравнению со взрослыми имеются значительные пробелы в данных и фактической информации, которая могла бы лечь в основу разработки методов ведения случаев для подростков и детей.

До нормативного одобрения использования ПППД для детей стандартом оказания помощи подросткам и детям, инфицированным ВГС, было назначение двойной терапии пегилированным интерфероном и рибавирином в течение 24 недель для генотипов 2 и 3 и в течение 48 недель – для генотипов 1 и 4 (109–117). Применение этой комбинации позволило добиться уровня УВО примерно 52% у детей, инфицированных генотипами ВГС 1 и 4, и 89% при инфекциях с генотипами 2 и 3 (109, 110, 112, 114), однако лечение сопровождалось значительными побочными эффектами.

В 2017 г. две комбинации ПППД (софосбувир/ледипасвир и софосбувир/ рибавирин) были одобрены на уровне FDA и EMA для применения у подростков (≥12 лет) (118, 119). Продолжаются клинические испытания по оценке пангенотипных комбинаций ПППД у детей (от 6 до 11 лет) и подростков (≥12 лет). По состоянию на июнь 2018 г., для детей до 12 лет единственным лицензированным вариантом лечения остается интерферон с рибавирином, поскольку ПППД еще не одобрены для применения у детей младшего возраста. Поэтому группа по разработке руководства сформулировала отдельные рекомендации для подростков и для детей. Ни одна из рекомендуемых пангенотипных комбинаций ПППД в настоящем руководстве (софосбувир/даклатасвир или софосбувир/велпатасвир) еще не одобрена для применения у детей и подростков, однако такое решение ожидается в 2019 г., что откроет существенные возможности для расширения доступа к услугам лечения (120, 121).

4.3.2 Резюме фактических данных

Основной доказательной базой в поддержку клинических рекомендаций для подростков в возрасте 12 лет и старше послужили два исследования, использованные как обоснование регуляторного одобрения этих комбинаций (118, 119), а также обширная фактическая база по испытаниям ПППД среди взрослых.

Подростки (12–17 лет)
Официальное разрешение, полученное в апреле и в июне 2017 г. соответ­ ственно от FDA и EMA, на использование комбинированного препарата софосбувир/ледипасвир с фиксированной дозировкой для лечения подрост-ков в возрасте 12–17 лет или с массой тела ≥35 кг, инфицированных гено­-типом 1, и препарата софосбувир/рибавирин для инфицированных ВГС

с генотипом 2 или 3, было основано на обширных данных по взрослым в отношении высоких уровней излеченности и низких уровней токсичности, а такженадвухисследованияхфармакокинетики,эффективностиибезопасности для применения среди подростков (118, 119). В одном из исследований было проведено­ лечение 100 подростков, ранее проходивших или не проходивших терапию, инфицированных ВГС с генотипом 1, с применением софосбувира/ ледипасвира в одной таблетке один раз в день в течение 12 недель (118). Уровень УВО составил 98% при удовлетворительной переносимости. Во втором исследовании было оценено применение софосбувира и рибавирина с дозировкой в зависимости от массы тела в течение 12 недель у 52 подростков с инфекцией генотипами 2 или 3 (119). Уровни УВО составили 100% (13/13) для генотипа 2 и 97% (38/39) для генотипа 3. Не было зафиксировано каких-либо серьезных неблагоприятных эффектов, которые могли бы привести к прекращению лечения, или о сколько-нибудь значительных отклонениях в результатах лабораторных исследований. В этой работе также было сообщено об улучшении качества жизни после достижения УВО (122), в частности в плане социального функционирования и школьной успеваемости.

Дети (6–12 лет)
В настоящее время единственным лицензированным и одобренным вариантом­ лечения для детей младше 12 лет является пегилированный интерферон альфа-2a или альфа-2b в инъекциях в сочетании с приемом таблеток рибавирина два раза в день в течение 24–48 недель в зависимости от генотипа ВГС (109–117). При генотипе 1 уровень УВО в результате применения пегилированного интерферона/рибавирина характеризуется субоптимальными значениями в сравнении с ПППД: лишь 52% из тех, кто был инфицирован ВГС с генотипами 1 и 4, однако 89% – при генотипах 2 и 3 (109–111, 114). Применение пегилированного интерферона и рибавирина сопряжено со значительными, в ряде случаев потенциально необратимыми побочными явлениями, сохраняющимися после завершения терапии, такими как гипертиреоз, диабет 1-го типа, офтальмологические осложнения и задержка роста (112, 114, 123–127). Ни один из ПППД еще не одобрен для применения у детей в возрасте младше 12 лет. Продолжается проведение двух научных исследований: одно по оценке применения половинной дозы софосбувира/ледипасвира для лечения 90 детей, ранее проходивших и не проходивших лечение, в возрасте от 6 до 12 лет, инфицированных ВГС с генотипами 1, 3 и 4; второе – по изучению использования софосбувира и рибавирина у детей в возрасте от 6 до 12 лет (120).

4.3.3 Обоснование рекомендаций

Соотношение пользы и вреда
Члены группы по разработке руководства пришли к единому мнению о том, что общая цель лечения детей и подростков – это профилактика связанных с ВГС поражений печени и внепеченочных проявлений и движение к цели создания поколения, свободного от ВГС, путем раннего начала лечения.

Лечить подростков ≥12 лет или с массой тела не менее 35 кг (без цирроза печени или при наличии компенсированного цирроза), применяя софосбувир+ледипасвир и софосбувир+рибавирин.
Группа по разработке руководства рекомендовала, чтобы всем подросткам с хронической ВГС-инфекцией предлагалось лечение комбинациями софосбувир/ледипасвир и софосбувир/рибавирин, одобренными на уровне FDA и EMA. Данные по применению ПППД у подростков, инфицированных ВГС, имеются в ограниченном количестве. Настоящая рекомендация основана на косвенных доказательствах по результатам оценки методик лечения взрослых, а также двух опубликованных клинических испытаний среди подростков (118, 119) по применению конкретных рекомендуемых комбинаций (софосбувир/ ледипасвир и софосбувир/рибавирин), примененных в целях получения официальногоодобренияотEMAиFDA.Этикомбинациипродемонстрировали высокую эффективность и безопасность в условиях фармакокинетической эквивалентности. Систематический обзор и метаанализ, сравнивающий ПППД с пегилированным интерфероном у подростков (128), также подтвер­ дили более высокую эффективность и переносимость коротких пероральных курсов ПППД в сравнении с интерфероновой терапией у подростков и детей. Поэтому рекомендация является сильной, несмотря на низкое качество доказательств в отношении подростков.

Группа по разработке руководства констатировала, что рекомендуемые комбинации имеют определенные ограничения.

1. Эти комбинации не являются пангенотипными, и поэтому все еще требуется проведение генотипирования. В условиях, когда имеется широ­кий спектр генотипов, следовало бы отдать предпочтение пангенотипным комбинациям ПППД. В число ПППД, которые в настоящее время анализируются на предмет применения у подростков, входят софосбувир+велпатасвир, софосбувир+даклатасвир и глекапревир+пибрентасвир.

2. Данные по лечению пациентов с циррозом печени по-прежнему имеются в ограниченном объеме, поэтому рекомендации включают только случаи компенсированного цирроза. Для лиц с компенсированным циррозом печени и для тех, кто ранее уже проходил лечение, рекомендуется курс терапии длительностью 24 недели.

3. Использование схемы на основе рибавирина требует гематологического мониторинга. Рибавирин также оказывает тератогенное действие и противопоказан во время беременности. Это важно, так как у подростков с большей вероятностью возникают незапланированные беременности. Женщинам следует всемерно избегать наступления беременности во время курса лечения и в течение шести месяцев после его завершения, а также тем, партнерами которых являются ВГС-инфицированные мужчины, проходящие курс терапии рибавирином.

4. Софосбувир с рибавирином – это субоптимальная схема для лиц с ВГС генотипа 3, особенно при наличии цирроза печени. Группа по разработке руководства отметила, что поуказанию EMAс офосбувир+ледипасвир можно рассматривать для использования у некоторых лиц, инфицированных генотипом 3, и неофициальное использование софосбувира+ледипасвира плюс рибавирин – это возможный вариант для подростков с инфекцией ВГС генотипа 3.

Отсрочка начала лечения у детей до достижения возраста 12 лет Группа по разработке руководства рекомендовала производить отсрочку начала лечения до достижения возраста 12 лет или до того времени, когда схемы ПППД будут утверждены для детей младше 12 лет. Схемы на основе интерферона не следует более применять ни для подростков, ни для детей (за исключением ситуаций, когда отсутствует альтернатива).

Группа по разработке руководства заключила, что полезный эффект отсрочки в значительной степени преобладает над небольшим риском прогрессирования фиброза печени в детском возрасте и непредвиденного стремительного развития тяжелых поражений печени, наблюдаемого в редких случаях (83, 129).

В основу условных рекомендаций по отсрочке лечения ВГС среди детей младше 12 лет легли следующие факторы:

1. Низкая частота поражений печени в связи с ВГС в детском возрасте. Лишь у незначительного числа детей отмечаются выраженные поражения печени, которые могли бы служить показанием для раннего начала лечения.

2. Единственная утвержденная схема лечения для этой возрастной группы – это пегилированный интерферон/рибавирин. Эта схема в целом характеризуется низкой эффективностью, значительной длительностью курса лечения (6–12 месяцев), неудобным способом применения (в инъекциях), выраженными побочными эффектами и высокой стоимостью.

3. Новые высокоэффективные схемы краткосрочного применения ораль­ ных пангенотипных ПППД, по всей вероятности, станут доступными для детей младше 12 лет в 2019 г.

Следует полностью отказаться от назначения интерферона

В основу сильной рекомендации по отказу от применения интерферона у детей младше 12 лет, несмотря на крайне низкое качество доказательств, легли следующие факторы:

1. Проблемы с применением схем, содержащих интерферон и рибавирин у детей. Они включают значительную длительность лечения, ограниченную эффективность и тяжелые побочные явления, в том числе высокую частоту гриппоподобных симптомов и гематологических осложнений (анемия, лейкопения и нейтропения), а также ряд потенциально необратимых побочных эффектов, таких как гипертиреоз, диабет 1-го типа, офтальмологические осложнения и задержка роста.

2. Ожидаемое в ближайшем будущем появление альтернативных вариантов ПППД. Предварительные данные клинических исследо­ ваний демонстрируют гораздо более высокую эффективность и безопасность ПППД при использовании у детей младше 12 лет по сравнению с интерфероном – так же, как это наблюдается в отношении взрослых и подростков.

3. Низкая доступность интерферона. Интерферон все в меньшей степени доступен, особенно в СНСД. Его применение требует холодовой цепи, что снижает практическую осуществимость доставки препарата в больших объемах.

Ценности, предпочтения и приемлемость
Лечение краткими курсами (например, 12 недель) с применением пероральных ПППД характеризуется значительным уровнем приемлемости для подростков и детей, так же как и их родителей или лиц, осуществляющих уход (80), ввиду высокой вероятности излечения и минимальных побочных явлений, по сравнению с инъекциями интерферона. Излечение позволит подросткам и детям жить без социально стигматизирующей инфекции.

Соображения по поводу ресурсов
Лечение подростков (а в будущем и детей младше 12 лет) позволит избежать высоких затрат, связанных с лечением взрослых с развернутой стадией поражения печени и сопряженными с этим осложнениями. Отсрочка лечения у детей до достижения 12 лет, когда можно будет применять ПППД, или до утверждения ПППД для детей более младшего возраста, обладает потенциалом для сокращения затрат, поскольку интерферон является более дорогостоящим препаратом.

Социальная cправедливость
Разрешение на использование ПППД для подростков открывает широкие возможности для улучшения доступа к терапии и к излечению представителям уязвимой группы, которым показано раннее начало лечения.

4.3.4 Соображения относительно реализации

Основное препятствие для внедрения этих рекомендаций заключается в том, что лишь немногочисленные СНСД включили подростков и детей в свои национальные руководства по тестированию и лечению, так что большинство­ случаев инфекции остаются невыявленными. Согласно рекомендациям руководства ВОЗ по тестированию 2017 г. (3), все страны должны включить тестирование подростков и детей, а также лечение подростков в свои национальные руководства. Сюда входит целевое тестирование подростков в группах населения, наиболее подверженных инфицированию ВГС (например, таких как ЛУИН, МСМ, ВИЧ-инфицированные лица, дети матерей с хронической ВГС-инфекцией, особенно при ВИЧ-коинфекции), а также при наличии клинических подозрений на вирусный гепатит. Минимальный возраст, когда подросток может давать самостоятельное согласие на проведение тестирования, варьирует от страны к стране, что может препятствовать доступу подростков к соответствующим услугам. Охват подростков услугами тестирования и лечения должен осуществляться с учетом специальных потребностей этой возрастной группы (службы с доброжелательным отношением к подросткам).

4.3.5 Тематика необходимых научных исследований

• Оценка схем применения пангенотипных комбинаций короткими курсами у подростков и детей и варианты повторного лечения для детей с опытом неудачного применения ПППД.

• Оценка распространенности и бремени болезни среди подростков и детей, на основе результатов которой можно рассчитать потребности в оказании помощи.

• Когортные исследования для оценки клинических исходов хронической ВГС-инфекции, возникшей путем вертикальной передачи от матери и в детстве, как основа для определения показаний к началу лечения у детей младшего возраста.

• Исследования на основе последующего наблюдения за пациентами для оценки влияния ПППД на рост, когнитивные функции, учебную успеваемость и качество жизни детей.