РУКОВОДСТВО ПО ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ И ЛЕЧЕНИЮ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С

4.1.4 Тематика необходимых научных исследований

• Долгосрочные клинические исследования лиц, которые подверглись лечению с применением ПППД на ранних стадиях ВГС.

• Постмаркетинговый надзор за неблагоприятными побочными явлениями и устойчивостью к лекарственным препаратам при расширении масштабов противовирусного лечения.

• Исследования экономической эффективности и последствий для бюджета в разнообразных условиях.

• Мониторинг влияния расширения масштабов лечения с использованием
ПППД на частоту возникновения случаев ВГС-инфекции, особенно в таких группах населения, как ЛУИН и МСМ.

4.2 Лечение взрослых пациентов противовирусными препаратами прямого действия: выбор препаратов

Новая рекомендация

ВОЗ рекомендует использовать для лечения лиц с хронической ВГС-инфекцией
в возрасте 18 лет и старше пангенотипные комбинации ПППД*. (Условная рекомендация, среднее качество доказательств)

* Пангенотипная комбинация – та, что позволяет обеспечить уровень УВО >85% по всем шести основным генотипам ВГС.

4.2.1 Резюме фактических данных

ТАБЛИЦА 4.1 Имеющиеся в настоящее время пангенотипные ПППД для лечения ВГС-инфицированных лиц при отсутствии цирроза печени

Имеющиеся в настоящее время пангенотипные ПППД для лечения ВГС-инфицированных лиц при отсутствии цирроза печени

Свидетельства эффективности пангенотипных ПППД при ВГС-инфекции

В систематическом обзоре,в ыполненном по заказу ВОЗ, продемонстрированы 142 клинических исследования, в которых оценивались безопасность и эффективность различных комбинаций ПППД, одобренных FDA и EMA. В их число вошли следующие препараты: софосбувир + велпатасвир, глекапревир + пибрентасвир, софосбувир + даклатасвир, даклатасвир + асунапревир, элбасвир + гразопревир,­ ледипасвир + софосбувир, паритапревир + ритонавир, омбитасвир + дасабувир, софосбувир+велпатасвир+воксилапревир, софосбувир + даклатасвир + рибавирин, софосбувир+ рибавирин. Краткий обзор приведен ниже.

Пангенотипные ПППД у взрослых с ВГС без цирроза печени Софосбувир + велпатасвир

В объединенной группе пациентов, ранее проходивших и не проходивших лечение, которым была назначена комбинация софосбувир + велпатасвир, сводные уровни УВО превысили 96% (92–100%) для всех шести основных генотипов, за исключением генотипа 3 (УВО 89%, 85–93%) (см.веб-приложение 8, табл. 4, стр. 17).

Глекапревир + пибрентасвир
В объединенной группе пациентов, ранее проходивших и не проходивших лечение, которым была назначена комбинация глекапревир + пибрентасвир, сводные уровни УВО превысили 94% (89–100%) для всех шести основных генотипов. В случаях с относительно редким генотипом 5 УВО удалось достичь при лечении двух пациентов (см.веб-приложение 8, табл. 2, стр. 4).

Софосбувир + даклатасвир
В объединенной группе пациентов, ранее проходивших и не проходивших лечение, которым была назначена комбинация софосбувир + даклатасвир, сводные уровни УВО превысили 92% для случаев с генотипами 1, 2, 3 и 4. В одном из обсервационных исследований (публикация на стадии подготовки, демонстрационный проект MSF) представлены данные о менее широко описанных генотипах 5 и 6. В этих исследованиях 8 пациентов, инфицированных генотипом 5, и 123 пациента с генотипом 6 получали лечение с применением комбинации софосбувир+даклатасвир в течение 12 недель. Уровни УВО составили, соответственно, 88% и 94% (см. веб-приложение 8, табл. 3, стр. 10).

Пангенотипные ПППД у взрослых с ВГС с компенсированным циррозом печени

ТАБЛИЦА 4.2 Имеющиеся в настоящее время пангенотипные ПППД для лечения ВГС-инфицированных лиц с компенсированным циррозом печени

Имеющиеся в настоящее время пангенотипные ПППД для лечения ВГС-инфицированных лиц с компенсированным циррозом печени

Софосбувир + велпатасвир
В объединенной группе пациентов с циррозом печени, ранее проходивших и не проходивших лечение, которые получали софосбувир + даклатасвир в течение 12 недель, сводные уровни УВО для случаев с генотипами 1, 2 и 4 составили, соответственно, 90%, 86% и 88%. Сводный уровень УВО в случаях с генотипом 3 составил для пациентов, ранее не проходивших лечение, 97%, у ранее леченных – 90%. В одном дополнительном исследовании (опубликованном после завершения периода охвата систематического обзора) (108) был продемонстрирован уровень УВО 100% для генотипа 5 (N = 13) и генотипа 6 (N = 20) после 12 недель лечения (см. веб-приложение 3.1, табл. 40–42, стр. 46).

Глекапревир + пибрентасвир
В объединенной группе пациентов с компенсированным циррозом печени, ранее проходивших и не проходивших лечение, которые получали глекапревир + пибрентасвир в течение 12 недель, уровни УВО превысили 94% для случаев с генотипами 1, 2, 3, 4 и 6. Удалось добиться УВО при лечении двух пациентов с инфекцией генотипа 5 (см.веб-приложение 3.1, табл. 35, стр. 43).

Софосбувир + даклатасвир
В объединенной группе пациентов, ранее проходивших и не проходивших лечение, которые получали софосбувир + даклатасвир в течение 12 недель, сводные уровни УВО превысили 93% для случаев с генотипами 1 и 2. Уровни УВО при инфекции с генотипом 3 были низкими – от 79% до 82%. Однако после 24 недель лечения уровни УВО повысились до 90%. В одном из обсервационных исследований (публикация на стадии подготовки, демонстрационный проект MSF) представлены данные о генотипах 5 и 6, а в клинических описаниях из Египта приведена информация о генотипе 4 (101). У одного пациента с циррозом печени и инфекцией с генотипом 5 удалось добиться УВО на фоне приема софосбувира/деклатасвира в течение 12 недель. Среди 185 пациентов с циррозом печени и инфекцией с генотипом 6, получавших софосбувир/даклатасвир в течение 12 недель, УВО удалось добиться в 92% случаев. Среди пациентов с циррозом печени, инфицированных вирусом с генотипом 4, уровни УВО превышали 98% после 12 недель лечения (101) (см. веб-приложение 3.1, табл. 29–31, стр. 39).

Безопасность пангенотипных ПППД
При использовании вышеописанных комбинаций препаратов вне зави­ симо­сти от наличия или отсутствия цирроза печени случаи вынужденного прерывания курса лечения в связи с неблагоприятными явлениями были крайне редкими (<1%). Среди лиц, как ранее проходивших, так и не прохо­ дивших­ лечение, результаты были одинаковыми (см. веб-приложение 3.1, табл. 58–60, стр. 58).

4.2.2 Обоснование рекомендации

Группа по разработке руководства сформулировала общую условную рекомендацию использовать комбинации пангенотипных ПППД для лечения ВГС-инфекции. Группа констатировала, что потенциальная клиническая польза пангенотипных комбинаций такая же, как и для непангенотипных препаратов. Однако пангенотипные ПППД позволяют упростить процедуры оказания помощи, устраняя необходимость дорогостоящего генотипирования и таким образом облегчая процедуру закупок и снабжения препаратами, что открывает широкие возможности для распространения лечения в масштабах всего мира. Эти факторы сдвигают баланс пользы и вреда в направлении использования пангенотипных схем, что ведет к формулированию условной рекомендации.

Группа по разработке руководства констатировала, что имеются страны, где пангенотипные рецептуры еще не одобрены или препаратов не имеется в наличии. Кроме того, в ряде стран эпидемия ВГС почти исключительно вызывается одним генотипом и в национальных программах по борьбе с гепатитами успешно применяется непангенотипная комбинация ПППД,
например софосбувир/ледипасвир. В этих случаях, а также при лечении подростков сохраняется значение непангенотипных ПППД, несмотря на то что национальные программы в целом переходят к применению пангенотипных схем. Соответственно, непангенотипные ПППД, приведенные в веб-приложении 5, могут использоваться на переходном этапе.

Соотношение пользы и вреда
Применение пангенотипных комбинаций устраняет необходимость генотипирования. Это упрощает процедуры закупки и снабжения препаратами, может снижать расходы и частоту выбытия пациентов из системы наблюдения после установления диагноза. Потенциальный вред включает развитие в редких случаях долгосрочных побочных эффектов этих недавно одобренных препаратов, которые могли быть не полностью выявлены в процессе постмаркетингового надзора, а также потенциальное избыточное применение софосбувира + даклатасвира при назначении 24-недельного курса в отсутствие генотипирования.

Ценности, предпочтения и приемлемость
Были найдены четыре исследования, в которых изучались предпочтения ВГС-инфицированных лиц в отношении схем лечения ВГС. Для пациентов наиболее значимыми характеристиками лечебного вмешательства являются вероятность излечения и отсутствие неблагоприятных побочных явлений, хотя также имели значение и некоторые другие факторы, такие как более короткая продолжительность курса лечения (например, 8 недель) (97–100). Таким образом, применение пангенотипных комбинаций представляется приемлемым.

Соображения по поводу ресурсов
Ресурсы, необходимые для проведения лечения ВГС, можно разделить на затраты в системе здравоохранения (например, на лабораторную диагностику и персонал) и стоимость препаратов. Лечение с применением пангенотипных ПППД сопряжено с меньшим уровнем расходов в системе здравоохранения, поскольку устраняется необходимость дорогостоящего генотипирования, требующего наличия специализированных лабораторий и обученного персонала. В условиях СНСД это позволяет экономить вплоть до 200 долл. США на каждый тест. Вместе с тем Группа по разработке руководства констатировала, что во многих СНСД доступ к пангенотипным комбинациям ПППД остается ограниченным (см. главу 6, табл. 6.2). Цены комбинаций софосбувир/велпатасвир и глекапревир/пибрентасвир все еще выше по сравнению с более традиционными комбинациями ПППД, однако ожидается, что цены существенно снизятся, по мере того как в СНСД будет расти объем применения­ ПППД и расширяться охват лиц, инфицированных ВГС.

Практическая осуществимость
По данным доклада ВОЗ о ходе расширения доступа к лечению гепатита C, все более распространенное применение пангенотипных ПППД при ВГС-инфекции является практически осуществимым (4).

Социальная cправедливость
Упрощение механизмов оказания помощи при использовании пангенотипных комбинаций может повышать уровень социальной справедливости и содействовать улучшению доступа для тех групп населения, которые в настоящее время не имеют возможности пройти лечение при ВГС.

4.2.3 Соображения относительно реализации

Странам необходимо предусматривать переходный период к использованию пангенотипных комбинаций ПППД. Скорость и темпы перехода могут зависеть от распространенности ВГС-инфекции, распределения генотипов ВГС и насколько эффективными являются их действующие схемы ПППД в лечении инфекций при этих генотипах. (Ключевые этапы данного процесса освещены в разделе 6.7.)

4.2.4 Тематика необходимых научных исследований

• Требуется больше научных данных об эффективности и безопасности пангенотипных схем в конкретных подгруппах населения, в том числе пациентов с тяжелым поражением почек, пациентов младше 18 лет и беременных женщин.

• Прогностические факторы для отбора лиц, которым можно проводить лечение более короткими курсами.

• Данные о затратоэффективности пангенотипных ПППД в СНСД.

• Клиническое значение устойчивости к NS5A.

• Данные о неудачных исходах лечения и их связи с редкими генотипами ВГС.