РУКОВОДСТВО ПО ОКАЗАНИЮ ПОМОЩИ И ЛЕЧЕНИЮ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С

Глава 4. РЕКОМЕНДАЦИИ

4.1 Применение противовирусных препаратов прямого действия: когда начинать лечение

Новая рекомендация

ВОЗ рекомендует предлагать лечение всем лицам с диагнозом ВГС-инфекции в возрасте 12 лет и старше (за исключением беременных женщин), вне зависимости от стадии заболевания. (Сильная рекомендация, среднее качество доказательств)

4.1.1 Резюме фактических данных

Лечение ВГС-инфекции приносит пользу всем лицам с данным диа­ гнозом. ПППД находятся на рынке с 2013 г., что означает отсутствие клинических испытаний, в которых бы сравнивались исходы для лиц с ВГС-инфекцией, прошедших лечение на ранних стадиях, и для тех, кто был пролечен более поздно. Поэтому Группа по разработке руководства изучила фактические данные относительно эффективности лечения всех лиц с ВГС-инфекцией, вне зависимости от стадии поражения печени.

Лечение с применением ПППД ведет к получению высоких уровней УВО. Систематические обзоры эффективности ПППД для лечения хронической ВГС-инфекции указывают на то, что уровни УВО, как правило, превышают 90%, за исключением случаев наиболее выраженного цирроза печени (76) и лиц, инфицированных ВГС с генотипом 3.

УВО коррелирует со снижением смертности от поражений печени и снижением риска развития ГЦК. Выполненные в 2017 г. систематический обзор и метаанализ показали, что у лиц, инфицированных ВГС и достигших УВО после лечения, снизилась смертность, связанная с поражениями печени, на 87%, частота возникновения ГЦК – на 80% и смертность от всех причин – на 75% (77) по сравнению с ВГС-инфицированными, у которых не был достигнут УВО. Во многих из этих исследований использовались более старые методы лечения на основе интерферона. В тех работах, где изучался только эффект ПППД, также продемонстрировано сокращение смертности от поражений печени и ГЦК (78). ПППД в целом оказывают более масштабный полезный эффект, чем лечение на основе интерферона, поскольку чаще достигается УВО.

УВО коррелирует с улучшением показателей в отношении внепеченочных проявлений. По выводам систематического обзора и метаанализа, достижение УВО приводило к снижению внепеченочной смертности (сводное отношение шансов (ОШ): 0,44; 95%-ный доверительный интервал (ДИ): 0,3–0,7). УВО также коррелировал с более благоприятными исходами в отношении криоглобулинемии (сводное ОШ: 21; 95% ДИ: 6,7–64,1), а также лимфопролиферативных поражений (сводное ОШ: 6,5; 95% ДИ: 2–20,9) и со снижением риска основных сердечно-сосудистых побочных явлений (сводное ОШ: 0,37; 95% ДИ: 0,2–0,6), частоты возникновения диабета 2-го типа (сводное ОШ: 0,27; 95% ДИ: 0,2–0,4), депрессии (сводное ОШ: 0,59; 95% ДИ: 0,1–3,1), артралгии (сводное ОШ: 0,86; 95% ДИ: 0,5–1,5) и общей слабости (сводное ОШ: 0,52; 95% ДИ: 0,3–0,9) (74).

Лечение подростков отличается высокой эффективностью и хорошо переносится. Несмотря на то что развернутые стадии заболевания среди подростков встречаются редко, систематический обзор двух исследований о применении схем ПППД среди подростков в возрасте старше 12 лет продемонстрировал высокие уровни УВО и отличные показатели переноси­ мости (см. раздел 4.3). По опубликованным данным, применение ПППД способствует улучшению нарушенного когнитивного функционирования, показателей учебной успеваемости и общего благополучия (79, 80).
Лечение всех лиц, инфицированных ВГС, в некоторой степени сокращает риск передачи. На глобальном уровне лечение лиц без каких-либо предпочтений в отношении уровня риска, возрастной группы или стадии заболевания демонстрирует определенный полезный эффект лечения как меры профилактики. Моделирование, проведенное на базе 82 стран в различных регионах мира, показывает, что лечение лиц с ВГС-инфекцией без какой бы то ни было приоритизации по факторам риска, по возрастным группам либо по стадии болезни позволяет в течение 20 лет предотвратить около 0,57 случая инфекции из расчета на каждого пролеченного индивидуума (см. веб-приложение 4). Однако этот профилактический эффект варьируется в широких пределах между странами и регионами ВОЗ. На число случаев инфекции, предотвращенных из расчета на каждого пролеченного индивидуума влияют два основных фактора на уровне стран: показатель роста численности населения и распространенность ВГС среди ЛУИН в стране (влияние инъекционного применения наркотиков на распространение эпидемии).

Во-первых, число предотвращенных случаев инфекции на каждого пролеченного индивидуума повышается с увеличением темпов роста численности населения, что предполагает, что СНСД с более высокими показателями роста численности населения обладают потенциалом достижения большего профилактического эффекта при использовании принципа «Лечить всех», чем страны с высоким уровнем дохода.

Во-вторых, число предотвращенных случаев инфекции, из расчета на одного пролеченного пациента, снижается в ситуации, когда инъекционное применение наркотиков обусловливает значительную долю новых случаев инфекции и распространенность ВГС-инфекции среди ЛУИН высока (>60%).

В этих эпидемических сценариях отмечаются высокие уровни повторной инфекции в тех случаях, когда ЛУИН проходят лечение, и лечение других лиц, которые не вовлечены в инъекционное потребление наркотиков, позволяет получить лишь ограниченный профилактический эффект. Для того чтобы лечение достигало профилактического эффекта в этих сценариях «концентрированной эпидемии», схемы лечения ВГС должны применяться более интенсивно (например, в Австралии следует ежегодно пролечивать около 5% случаев инфекции) и необходимо сокращать риск повторной инфекции путем наращивания всесторонних эффективных мер снижения вреда, таких как программы обмена игл и шприцев (ПОШ) и ОЗТ (см. веб-приложение 4).

4.1.2 Обоснование рекомендации

Баланс пользы и вреда при лечении всех ВГС-инфицированных лиц Польза

Лечениевсехинфицированныхвпотенциалепозволяетснизитьсмертность, связанную с поражениями печени. По данным систематического обзора с метаанализом и метарегрессией, распространенность цирроза печени через 20 лет после возникновения инфекции составила 16% (14–19%), в среднем по всем исследованиям, с разбросом от 7% (4–12%) до 18% (16–21%) в зависимости от типов исследования и формирования выборки исследуемых лиц (15). Лечение всех лиц с ВГС-инфекцией позволяет предотвратить значительную долю таких осложнений. Однако при расширении показаний к лечению от наличия фиброза до лечения всех ВГС-инфицированных лиц, дополнительный полезный эффект в плане сохраненных лет жизни реализуется лишь в отдаленном будущем.

Внепеченочные проявления часты, и их возникновение обычно не зависит от фиброза печени. Лица, инфицированные ВГС, могут страдать от коморбидных состояний, включая распространенные внепеченочные проявления (рис. 2.2, раздел 2.1.1).

Лечение подростков приводит к росту показателей УВО и хорошо переносится. Раннее лечение также сокращает вероятность развития цирроза печени и ГЦК (81–83), потенциально сокращая последующие расходы на лечение и оказание помощи (84, 85). Достижение излеченности в результате назначения ПППД улучшает нарушенные когнитивные функции, показатели учебной успеваемости и общего благополучия (79, 80). Излечение позволяет подросткам жить без социально стигматизирующей инфекции.

Лечение всех инфицированных содействует осуществлению подхода с позиций общественного здравоохранения. Лечение всех лиц с ВГС-инфекцией упрощает процесс принятия клинических решений и управления случаями заболевания. Определение стадии заболевания может осуществляться упрощенным образом и ограничено применением неинвазивных методов для выявления лиц с циррозом печени. Большинство лиц, инфицированных ВГС, смогут начать лечение немедленно, что снижает риск выбытия пациента из системы наблюдения, когда начало лечения откладывается (86), по тем же механизмам, что и при ВИЧ-инфекции (87). Упрощение процесса оценки стадии заболевания и лабораторных исследований также способствует тому, чтобы лечение проводили неспециализированные медицинские работники, что имеет важнейшее значение для осуществления крупномасштабных программ лечения (88–90). Делегирование ряда функций медицинским работникам-неспециалистам повысило доступ к тестированию на ВИЧ и проведению АРТ (91–93).

Потенциальный вред
Лечение большего числа лиц, инфицированных ВГС, может вести к увели­ чению частоты побочных эффектов. ПППД обладают отличным профилем безопасности, особенно при сравнении с лечением на основе интерферона (76). Когда после отмены критериев приоритизации в отношении тяжести поражений печени более значительная доля внешне здоровых лиц будет проходить лечение с применением ПППД, теоретически возможно возникновение редких побочных эффектов, которые не были выявлены во время постмаркетингового надзора (94). Однако с учетом накопленного до настоящего времени клинического опыта использования этих препаратов такие варианты маловероятны (76).

Лечение пациентов с коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ)/ВГС может вести к реактивации ВГВ. Лица с ВГВ-инфекцией (с положительным тестом на поверхностный антиген гепатита B, [HBsAg]), которые получают лечение в связи с ВГС-инфекцией, подвержены риску реактивации ВГВ-инфекции (95). Лица, положительные на HBsAg, могут нуждаться в предварительном лечении по поводу ВГВ перед началом лечения в связи с ВГС (см. раздел 5.2.2, «Лица с коинфекцией ВГВ/ВГС»). Риск реактивации среди лиц с положительной реакцией на антитела к сердцевинному антигену гепатита B (HBcAb), но
с отрицательной реакцией на HBsAg крайне низок (96). Следует находить правильный баланс между отложенным лечением таких лиц из опасений в отношении реактивации ВГВ и риском заболеваемости и смертности в результате нелеченной ВГС-инфекции.

Подход «Лечить всех» может вести к представлениям о том, что наращивание доступа к вмешательствам по снижению вреда не является более необходимым. Поскольку лечение всех лиц с ВГС-инфекцией снижает частоту возникновения новых случаев, некоторые заинтересованные стороны могут недооценивать продолжающуюся потребность во вмешательствах по снижению вреда с широким охватом ЛУИН. Снижение вреда остается важнейшим компонентом комплексного набора вмешательств для ЛУИН наряду с лечением (см. веб-приложение 4).

Ценности и предпочтения
В результате поиска были отобраны четыре исследования, в которых проводилась оценка предпочтений пациентов в отношении лечения ВГС. Согласно результатам этих работ к наиболее значимым исходам для пациентов относились общая эффективность терапии и (в несколько меньшей степени) риск развития нежелательных явлений. Из 112 лиц, живущих с ВГС-инфекцией, которые приняли участие в онлайновом опросе по оценке практической осуществимости, выполненном ВОЗ, почти все выступили за политику «Лечить всех» и поддержали всеобщий доступ к лечению для всех лиц с ВГС-инфекцией (см. веб-приложение 7). Несмотря на наличие четкой поддержки политики «Лечить всех» среди лиц, живущих с ВГС-инфекцией, 18% респондентов выразили некоторую озабоченность относительно приемлемости этого подхода среди лиц, инфицированных ВГС, без фиброза или на начальных стадиях его развития. Эти результаты подчеркивают необходимость тщательного формулирования информации, предоставляемой пациентам, так чтобы лица, инфицированные ВГС, понимали пользу от раннего лечения.

Медицинские работники высоко оценили возможность излечения лиц с ВГС-инфекцией и выразили предпочтение в отношении упрощенных алгоритмов ведения пациентов.

Руководители программ понимают, что излечение большего числа лиц путем политики «Лечить всех» приведет к прогрессу в решении задачи элиминации этой болезни и что упрощение этапа определения стадии с помощью серологических биомаркеров облегчает работу и делегирование определенных функций на более низкие уровни (88–90, 101). Руководители программ выразили предпочтение стратегиям, которые обеспечивают экономически эффективное использование имеющихся ресурсов. Они могли бы воспользоваться результатами анализа экономической эффективности с оценкой расходов в краткосрочном плане в сравнении с экономией в будущем благодаря предотвращенным последствиям ВГС-инфекции и дальнейшей передачи вируса (102, 103).

Практическая осуществимость и приемлемость
Онлайновый опрос по проблемам практической осуществимости среди 145 медицинских работников показал, что 45% респондентов уже внедрили политику «Лечить всех» в своих учреждениях. Почти все воспринимали эту политику как практически осуществимую и желательную (см. веб-приложение 7).

Опыт реализации программ борьбы с ВИЧ свидетельствует о том, что расширение доступа к лечению является вполне реалистичной политикой.
В сентябре 2015 г. ВОЗ опубликовала руководство, рекомендующее принцип «Лечить всех» для ВИЧ-положительных лиц (8). К концу 2017 г. свыше 70% СНСД и почти все СВД приняли политику «Лечить всех», демонстрируя высокий уровень приемлемости этой рекомендации среди руководителей, определяющих политику (104). Несмотря на первоначальные опасения относительно способности системы здравоохранения удовлетворить все потребности в связи с внедрением подхода «Лечить всех», сообщений о сколько-нибудь значительном учащении случаев нехватки лекарств или других важных расходных материалов в течение этого периода не поступило.

Справедливость и права человека
Клинические рекомендации, включающие ограничение индивидуального доступа к лечению ВГС в условиях, когда шансы на излечение высоки и побочные явления возникают редко, являются источником этических проблем (105). Многие лица с ВГС-инфекцией в маргинализированных или стигматизированных группах, такие как ЛУИН, МСМ, люди, содержащиеся в местах лишения свободы, и мигранты, имеют неудовлетворительный доступ к услугам медицинской помощи. Прогресс в реализации подхода «Лечить всех», предполагающего равноправный доступ вне зависимости от возраста, группы риска или стадии заболевания, поможет в преодолении некоторых из этих барьеров к доступу среди данных групп населения. Опасения в отношении возможности обязательного или принудительного подхода среди маргинализированных групп высокого риска подчеркивают важность адекватного просвещения, информированного согласия, надлежащего обучения медицинских работников и наличия законодательных механизмов на основе прав человека для содействия улучшению доступа.

Соображения по поводу ресурсов
Применение ПППД является экономически эффективным и позволяет экономить ресурсы. В целом во многих странах применение ПППД демонстрирует экономическую эффективность для значительного большинства подгрупп (определяемых в рамках предшествующего опыта лечения, стадии фиброза и генотипа ВГС). Однако в большинстве опубликованных результатов анализа экономической эффективности не учитывается передача ВГС или риск повторной инфекции. Этот пропуск может обусловливать заниженную оценку или, напротив, переоценку благоприятных результатов лечения (75).

Распространение практики лечения на общее население является экономически эффективным. При использовании конкретных пороговых значений «желания платить» для конкретных стран в ряде исследований из СВД и Египта показано, что распространение лечения на общее население экономически эффективно, хотя и может требовать значительных краткосрочных расходов для покрытия затрат на лечение. Экономическая эффективность распространения практики лечения на лиц старше 65 лет с незначительно выраженным фиброзом в существенной степени зависит от стоимости курса лечения, и в некоторых условиях, там, где сохраняются высокие цены, оно может и не быть экономически эффективным (75).

Лечение ЛУИН, наряду с предоставлением вмешательств по снижению вреда, является экономически эффективным. Лечить ВГС-инфицированных ЛУИН представляется в целом экономически эффективным, однако на этот параметр влияет потенциал для предотвращения новых инфекций и риск повторного заражения. В некоторых исследованиях показано, что интенсив-ное выявление случаев в этой группе является экономически эффективным наряду с наращиванием масштабов лечения, что лечение всех ЛУИН экономически эффективно по сравнению с задержкой начала лечения до развития более выраженных стадий фиброза и что лечение может быть экономически эффективным даже при снижении темпов развития эпидемии. Однако в условиях с высоким бременем инфекции ВГС среди ЛУИН экономическая эффективность предупреждения дальнейшей передачи путем лечения снижена в результате значительной вероятности повторного заражения в случае неудовлетворительного доступа к программам снижения вреда. Это подчеркивает необходимость сочетания высокоохватных вмеша­ тельств по профилактике ВГС с эффективными и экономными программами снижения вреда (75).

Лечение лиц, содержащихся в местах лишения свободы, является экономическиэффективным. Исследования, проведенные в США, Австралии и Соединенном Королевстве, показали, что лечение ВГС-инфицированных лиц, содержащихся в местах лишения свободы, является, в целом, экономически эффективным (3). Тестирование при поступлении в места лишения свободы может быть экономически эффективным, если оно сопровождается последующим лечением, которое может быть выполнено в учреждении или по выходе на свободу с соблюдением принципа непрерывности оказания помощи. Аналогично результатам, полученным в сообществах ЛУИН, параллельные инвестиции в программы профилактики ВГС дополняют инвестиции в лечение этой инфекции и позволяют сделать лечение ВГС более экономически эффективным путем сокращения вероятности повторного заражения (75).

Бюджетные аспекты. ПППД являются затратоэффективными и экономными применительно к лечению ВГС-инфекции, однако краткосрочные последствия для бюджета программ будут зависеть от (I) стоимости препаратов и (II) численности населения, подлежащего лечению (на последний показатель также влияет интенсивность программ тестирования и привязки к лечебным учреждениям среди населения). С одной стороны, соблюдение принципа «Лечить всех» повысит бюджетные затраты. Но с другой стороны эта политика должна вести к снижению цен, поскольку она увеличит объем приобретаемых препаратов (см. раздел 6.7 о стратегиях более эффективных закупок и управления поставками лекарственных препаратов и диагностических средств, а также табл. 6.2). Для финансирования программ лечения всех лиц с ВГС путем обеспечения всеобщего охвата услугами здравоохранения предлагается двухэтапный подход.

• Повышение эффективности и сокращение расходов. Этого можно добиться – по аналогии с программами борьбы с другими инфекцион­ ными болезнями – путем выбора высокоэффективных вмешательств, упрощения механизмов управления и применения механизмов снижения цен для ключевых товаров, включая лекарственные средства, а также совершенствования подходов к предоставлению услуг (106). Можно использовать методику обратного расчета уровня цены, которого должны достигнуть ПППД, чтобы быть затратоэффективными в соответствии с требованиями, установленными структурами, отвечающими за финансирование здравоохранения (например, такими как органы медицинского страхования, национальная схема социального страхования, министерство здравоохранения); см. калькулятор по гепатиту C (http://www.hepccalculator.org/).

• Внедрение инновационных механизмов финансирования. Речь может идти как о внешнем, так и национальном финансировании, а также об инновационных путях распределения бюджетных средств с соблюдением принципа социальной справедливости (107).

4.1.3 Соображения относительно реализации

• Переход от клинической приоритизации к подходу «Лечить всех» требует планирования в отношении восьми надлежащих принципов предоставления услуг медицинской помощи (см. главу 6 о моделях предоставления услуг) (88–90).

• Практическое внедрение рекомендации о лечении всех лиц с диагнозом ВГС-инфекции и его значение для бюджета следует рассматривать с учетом мероприятий по тестированию, которые позволяют выявить большее число лиц, подлежащих лечению.

• Если расходы, связанные с одномоментным внедрением рекомендации «Лечить всех», невозможно покрыть в краткосрочном периоде, в национальных программах может быть учтено выделение ресурсов в первую очередь для лиц, подверженных более высокому риску печеночной и внепеченочной заболеваемости и смертности.

• Лечение ЛУИН должно быть интегрировано с услугами по снижению вреда для профилактики повторного заражения, особенно в условиях, когда распространенность ВГС-инфекции среди ЛУИН превышает 60%.
• Лица с ВГВ-инфекцией (положительные на HBsAg) могут нуждаться в лечении ВГВ, прежде чем подвергаться лечению в связи с ВГС.